Diễn ra trong một thế giới mà loài người đang tuyệt chủng dần sau một cơn đại dịch khủng khiếp 20 năm trước, The Last of Us là cuộc đấu tranh sinh tồn của những con người còn sót lại và họ sẵn sàng làm tất cả mọi thứ để sống sót.
Được thực hiện bởi Naughty Dog, đây cũng là một game hành động góc nhìn thứ ba như series Uncharted. Ý tưởng cho game này có từ series phim tài liệu Planet Earth trên BBC, nói về một loại nấm tên là Cordyceps, có khả năng ký sinh lên người của côn trùng, xâm nhập vào não và điều khiển hành vi của chúng, cuối cùng giết chết con côn trùng đó và mọc ra cây mới từ xác. The Last of Us cũng nói về một loại nấm lây lan lên cơ thể người và biến họ thành quái vật.
Game sẽ đưa ta theo chân hai nhân vật, Joel, một người đàn ông dày dạn kinh nghiệm và Ellie, cô bé 14 tuổi chưa bao giờ được nhìn thấy thế giới bình yên trước khi nó biến thành thàm họa như lúc này. Nguy hiểm không chỉ đến từ những người bị biến đổi thành quái vật mà còn từ chính những người sống sót khác. Trong cái thế giới đổ nát này thì giá trị đạo đức không còn ý nghĩa gì nữa, con người sẵn sàng giết hại lẫn nhau để tranh giành thức ăn, vũ khí.
Đạn dược và vũ khí trong game cực kỳ hạn chế, muốn tiến thì ta buộc phải tiêu diệt những người sống sót khác. Clip gameplay từ E3 2012 cho thấy game có rất nhiều cảnh người chơi phải vật lộn với các kẻ thù nhưng ta lại không thấy các nút bấm Quick Time Event ở đâu cả, không hiểu game ứng dụng như thế nào đây. Nổi bật nhất là AI của cô bé đi chung với chúng ta, Ellie có thể dùng gạch ném để đánh lạc hướng hoặc dùng dao xông vào hỗ trợ khi cần thiết. Bên phe địch cũng không thua kém gì, khi không nghe thấy tiếng trả lời của đồng bọn chúng tự biết tản ra đi tìm kiếm, và nghe thấy tiếng hết đạn của Joel thì xông lên tấn công.
Đến cả các nhà phát triển tên tuổi cũng phải trầm trồ thán phục trước The Last of Us
Hideo Kojima (tác giả Metal Gear): "The Last of Us quá tuyệt vời. Lâu rồi tôi mới có cảm giác muốn một game ngay lập tức. Cũng là một người làm game, demo của The Last of Us vượt qua cả sự ghen tị và mang lại niềm vui cho tôi. Nó khiến tôi muốn tạo ra một cái gì đó sáng tạo hơn nữa. Xin cảm ơn."
Atsushi Inaba (Platinum Games): "Tôi không biết cách điều khiển trong game như th61 nào nhưng sự tương tác trong game quá tuyệt vời! Naughty Dog quá đỉnh!"
